SÍNTOMAS
Los pacientes que padecen Angioedema Hereditario experimentan episodios recurrentes de edemas en las extremidades, rostro, tracto gastrointestinal, genitales y laringe (garganta) que pueden durar de 2 a 5 días.
La frecuencia y severidad varía drásticamente entre los pacientes y aun dentro de los pacientes de una misma familia.
El edema relacionado con AEH no es pruriginoso ni tiene márgenes bien definidos y no responde a los antihistamínicos ni corticoides por no tratarse de un proceso alérgico. Alrededor del 25 % de los pacientes experimenta un eritema marginado (erupción cutánea, manchas irregulares indefinidas en la piel) que suelen aparecer antes del episodio y resolverse junto con el episodio.

Los edemas que afectan las extremidades, las manos y pies son extremadamente incomodos y frecuentemente limitan al paciente realizar en su normal rutina diaria. Sin embargo, los edemas abdominales causan intensos dolores, nauseas, vómitos y diarrea debido al edema de las paredes intestinales y lo imposibilitan de realizar cualquier tarea hasta tanto hayan sido tratados. Este síntoma es distintivo del Angioedema Hereditario, ya que el dolor abdominal no se manifiesta en otros tipos de Angioedema. En algunos casos durante los episodios de AEH el paciente puede experimentar hipovolemia (brusco descenso de la presión arterial) como resultado de perdida de fluidos, extravasación plasmática y vasodilatación llevando así a un shock hipovolémico Aproximadamente un tercio de los pacientes no diagnosticados de AEH han sido sometidos a cirugías exploratorias innecesarias dado que los síntomas abdominales suelen mimetizar una emergencia quirúrgica.

El edema laríngeo es la manifestación mas aguda y seria de la enfermedad dado que el edema puede cerrar el pasaje de aire y causar la muerte por asfixia. Estudios de familias de AEH indican que la mortalidad a causa de edema laríngeo puede llegar a un 30 % dentro de los afectados por esta patología.
Las encuestas a pacientes de AEH indican que aproximadamente el 50 % de ellos han experimentado un episodio en las vías aéreas superior en el transcurso de sus vidas.
El edema laríngeo debe ser tratado, sin lugar a duda, como una emergencia médica y los pacientes deben procurar atención médica inmediata ni bien se sospeche compromiso laríngeo.

EDAD DE APARICIÓN DE LOS SÍNTOMAS
La edad de aparición de los primeros síntomas de AEH varia considerablemente, de todas maneras en un estudio, la mitad de los pacientes reportaron aparición de síntomas a los siete años y más de dos tercios ya presentaban todos los síntomas alrededor de los trece años. También parece haber un importante incremento en la frecuencia de los ataques durante la pubertad y la adolescencia.

DISPARADORES - ¿QUÉ FACTORES DESENCADENAN LOS ATAQUES DE ANGIOEDEMA HEREDITARIO?
La mayoría de los ataques ocurren espontáneamente sin razón aparente, de todas maneras la ansiedad, el estrés, pequeños traumatismos, cirugías y enfermedades tales como resfríos, gripes y/o infecciones fueron citadas como factores desencadenantes. Los enfermos de AEH son particularmente vulnerables a los procedimientos dentales, debiéndose tomar las precauciones necesarias ante la eventualidad de un edema de laringe.
En las mujeres, la menstruación y el embarazo parecen tener una fuerte incidencia sobre la enfermedad. Algunas mujeres reportan un importante incremento de ataques durante los períodos menstruales. Durante el embarazo, algunas pacientes notaron un incremento en la frecuencia de los ataques, mientras que otras han observado una disminución.

MEDICAMENTOS CONTRAINDICADOS
Algunos medicamentes pueden actuar como disparadores de episodios o aumentar la severidad y frecuencia de los ataques de Angioedema Hereditario, por lo tanto están contraindicados y su uso debe ser evitado. Entre ellos se encuentran los anticonceptivos orales, las terapias de reemplazo hormonal así como también los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, usados para tratar la hipertensión.

CÓMO SE DIAGNOSTICA EL ANGIOEDEMA HEREDITARIO
El polimorfismo clínico del AEH hace que el Angioedema Hereditario sea una enfermedad difícil de reconocer y muchas veces mal diagnosticada, los síntomas de la enfermedad suelen confundirse con otras formas de angioedema, sobre todo de origen alérgico, lo cual puede traer consecuencias catastróficas para los pacientes ya que su origen y tratamiento son absolutamente diferentes.

Si bien la historia clínica del paciente puede sospechar el diagnostico de AEH, este solo se confirma con certeza mediante laboratorio o exámenes genéticos.

Frente a la sospecha de AEH, inicialmente se recomienda un dosaje de la fracción C4 del complemento cuyos valores se encuentran disminuidos en los pacientes de AEH aun en periodos asintomático.

Si los valores de la fracción C4 están disminuidos o en el eventual caso de que estén normales pero la sintomatología evidencia AEH el diagnostico se confirmara mediante la medición de los valores antigénico y funcional del C1 inhibidor.

Tradicionalmente, esta enfermedad ha sido clasificada en dos tipos. La forma más común de esta enfermedad - Tipo I - se caracteriza por bajos niveles cuantitativos de C1 inhibidor y afecta a alrededor del 85 % de los pacientes. El Tipo II de AEH afecta al otro 15 % de los pacientes y se caracteriza por niveles normales o elevados del C1 Inhibidor, el cual no funciona normalmente. Recientemente se han realizado investigaciones sobre otro tipo de Angioedema que no es causado por deficiencia del C1 Inhibidor que afecta, mayormente las mujeres y esta asociado a condiciones relacionadas con altos niveles de estrógeno, y con alteración en el gen para la coagulación humana, el factor XII, se ha propuesto que se denomine a este AEH tipo III.

DURACIÓN DE LOS EPISODIOS DE AEH
Algunos pacientes han reportado cosquilleo o tensión en el lugar donde se va producir el edema de 30 minutos antes a varias horas después. En algunos casos esta sensación puede estar presente desde 12 horas hasta 24 horas antes del comienzo del edema.
Aproximadamente la cuarta parte de los pacientes con Angioedema Hereditario experimentan una erupción eritematosa en todo el cuerpo con manchas de bordes rojos antes y durante los ataques. El edema propiamente dicho generalmente dura entre 24 a 72 horas.

GRAVEDAD DE LOS EPISODIOS
Los edemas en las extremidades son incómodos, molestos, y en algunas ocasiones dolorosos de acuerdo al lugar afectado. Los ataques que afectan la cara y la garganta son particularmente graves y requieren tratamiento inmediato. El edema laríngeo puede cerrar el pasaje de aire y causar la muerte por asfixia. Los síntomas de una inminente obstrucción de las vías respiratorias incluyen dificultad al tragar y un cambio en el tono de voz.
Los ataque abdominales son extremadamente dolorosos y causan nauseas, vómitos y en algunos casos diarrea acuosa. Algunos pacientes deben ser hospitalizados por baja tensión arterial, deshidratación y control del dolor. Como ya se mencionó, los ataques abdominales pueden confundirse con un abdomen quirúrgico y muchos pacientes han sido sometidos a cirugías exploratorias innecesarias.

TRATAMIENTOS
Actualmente se encuentran disponibles en nuestro país dos medicaciones para el manejo de los episodios agudos de AEH

Tratamiento agudo o de Emergencia:

NIÑOS / ADULTOS

BERINERT P - Concentrado Humano de C1 Inhibidor de la Esteresa – Infusión intravenosa lenta a una dosis de 20 U/kg (1)

El Concentrado de C1 Inhibidor ha sido el tratamiento de elección para el tratamiento de los episodios agudos de AEH por mas de treinta años en Europa con un record impecable de seguridad y eficacia. En Argentina fue registrado en el año 2002.

La dosis generalmente varía entre 500 a 1500u de acuerdo al peso del paciente y la severidad del episodio. La dosis optima se considera de 20 up/kg.

ADULTOS MAYORES DE 18 años

FIRAZYR - Acetato de Icatibant. Infusión subcutánea Lenta. Dosis 30mg. Adultos.

Registrado su uso para el tratamiento de episodios agudos de AEH en la Unión Europea desde el año 2009, en Argentina se encuentra disponible comercialmente desde Marzo 2014.

El edema laríngeo o de glotis constituye una emergencia medica y la atención del paciente debe priorizarse ya que las demoras en el tratamiento pueden resultar en consecuencias fatales para su vida.

Para procedimientos de emergencia, y a falta del Concentrado de C1 inhibidor se puede transfundir plasma fresco congelado aunque hay opiniones profesionales encontradas al respecto dado que existe el riesgo de exacerbar la crisis.

La literatura medica y la experiencia profesional confirma que los corticoides, antihistamínicos, y la adrenalina no son eficaces en el tratamiento del angioedema causado por deficiencia del C1 InhIbidor.

TRATAMIENTO PREVIO A CIRUGÍAS/EXTRACCIONES DENTALES
En el caso eventual de una cirugía o extracción dental se recomienda la administración del Concentrado de C1 Inhibidor 1 hora previa al procedimiento. Es imposible predecir la dosis individual para cada paciente en estas circunstancias, pero en general 1000u son suficientes, pudiendo variar desde 500 a 1500 u. (2)

TRATAMIENTO PROFILÁCTICO TRADICIONAL
Adultos: Andrógenos Derivados: A dosis ajustada de acuerdo a criterio de dosis mínima efectiva.

Tratamiento preventivo a largo plazo:

Los profesionales recomiendan tratamiento a largo plazo a aquellos pacientes que tienen más de un ataque por mes, o para aquellos que creen que la enfermedad interfiere significativamente con su estilo de vida. La droga actualmente disponible en nuestro país como tratamiento preventivo a largo plazo es el DANAZOL, un andrógeno derivado, esta droga produce un aumento en los niveles del C1 Inhibidor, aunque el mecanismo exacto de cómo lo hacen todavía no ha sido claramente definido.

La dosis de andrógenos usadas para tratar el AEH debe ser la “dosis mínima efectiva” para prevenir ataques dado que estos agentes tienen un alto grado de toxicidad y producen serios efectos secundarios a largo plazo, siendo los mas importantes hepatotoxicidad y virilización. Es importante saber que los efectos secundarios están relacionados a la dosis de medicación por la tanto se recomienda basar la dosis en los efectos clínicos no en los valores de laboratorio, ya que estos nunca alcanzan valores normales. Es recomendado que los pacientes con terapia androgénica se realicen un control de las enzimas hepáticas cada 6 meses así como una ecografía del hígado en forma anual.

Algunos pacientes reportaron un buen control de la enfermedad con el uso de antifibrinoliticos, pero su uso es cada vez mas limitado dado que los andrógenos han demostrado ser mucho más eficaces en el tratamiento de la enfermedad.

TERAPIA INDIVIDUAL A DEMANDA CON CONCENTRADO DE C1 INHIBIDOR
Debido a los serios efectos secundarios de la terapia androgénica y a medida que surgen nuevos tratamientos para el AEH, la modalidad de tratamiento para el AEH esta gradualmente cambiando hacia nuevos parámetros. En varios centros de Europa y desde el 2008 también en Estados Unidos y Canadá se ha notado una creciente tendencia a discontinuar el uso del tratamiento profiláctico tradicional con andrógenos derivados, a favor del uso exclusivo del Concentrado de C1 inhibidor a demanda o de manera profiláctico de acuerdo al caso que se requiera. Esta opción, entre las cuales se encuentra la modalidad de auto infusión del concentrado en lo que se denomina terapia domiciliaria, ha probado mejorar notablemente la calidad de vida de los pacientes. (3) (4)

VACUNAS RECOMENDACIÓN
Se recomienda que todos los pacientes que potencialmente puedan recibir productos derivados del plasma, reciban las dosis correspondientes de vacunas para la Hepatitis B (quizás en combinación con Hepatitis A)

TRATAMIENTOS PARA NIÑOS
Los niños que padecen AEH pueden permanecer asintomáticos durante la primera infancia, aunque la mayoría de los pacientes presenta síntomas desde temprana edad. Estos síntomas suelen agravarse en severidad y frecuencia hacia el comienzo de la adolescencia. El pequeño número de casos de niños afectados que sufren de ataques frecuentes y severos deben ser analizados particularmente e individualmente.

La literatura de AEH sugiere que los antifibrinolíticos (Ácido Aminocaproico) deberían ser la primera alternativa a probar si los padres y profesionales coinciden en que el niño debe someterse a tratamiento.

En el caso de cólicos gastrointestinales, se recomienda el uso de antifibrinoliticos, en forma bebible o intravenosa. En casos de crisis agudas, se debe administrar Concentrado de C1 inhibidor, en forma intravenosa.

Es común que los niños con AEH no presenten sintomatología hasta después de la primera infancia. Sin embargo el diagnóstico temprano es fundamental para prevenir la complicación mas peligrosa del AEH: el edema laríngeo.
Notas
1. Craig TJ, et al. Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks. J Allergy Clin Immunol. 2009 Oct;124(4):801-8. Epub 2009 Sep 19.
2. M. M. Gompels et.al: C1inhibitor Deficiency: Consensus Document. 2005 British Society for Immunology, Clinical and Experimental Immunology 139: 379–394
3. H. J. Longhurst,* S. Carr† and K. Khair‡ C1-inhibitor concentrate home therapy for hereditary angioedema:a viable, effective treatment option.
4. Marcel Levi et al, Self-administration of C1-inhibitor concentrate in patients with hereditary or acquired angioedema caused by C1-inhibitor deficiency